ПЪРВИЧНИ ИМУННИ ДЕФИЦИТИ

АНТИТЕЛНИ ИМУННИ ДЕФИЦИТИ

10 Предупредителни белега за първичен имунодефицит

Определение: Х свързаната агамаглобулинемия (XLA) се отнася към групата на хуморалните имунни дефицити. Пациент с това заболяване е описан за първи път през 1952 год. от д-р Ogden C. Bruton. Дължи се на различни мутации в btk гена на Х хромозомата (Xq21.3-q22) - кодиращ цитоплазмена тирозин протеин киназа.

Етиология и патогенеза: Брутон тирозинкиназата е специфичен ензим играещ роля в BCR (B клетъчно рецепторната) сигналата трансдукция и е необходим за зреенето и диференциацията на В лимфоцитите от стадии на про-В лимфоцити в пре-ВклеткиисъответнозрелиВклетки

Дефекти в btk гена съответно водят до липса на зрели В лимфоцити в периферната кръв, както и липса на плазматични клетки в костния мозък и вторичните лимфоидни органи. В резултат на това се установява липса на серумни имуноглобулини от всички изотипове или следи от тях. Естествени антитела като кръвногруповите изохемаглутинини не се откриват. Имунизациите не предизвикват нормален имунен отговор. Т-лимфоцитите са нормални или повишени.

Епидемиология: Честотата на заболяването в световен мащаб е 1:250 000. Боледуват само индивиди от мъжки пол. За България няма точни данни, но според горепосочените се предполага, че има значителен брой недиагностицирани случай, като очаквания брой болни за нашата страна е около 28 момчета. Преживяемостта е определя от вида на мутацията и адекватността на приложената терапия.

Водеща причина за смърт е ентеровирусния менингоенцефалит. Други причини за неблагоприятен изход могат да бъдат хронично белодробно заболяване, амилоидоза, септицемия в хода на неовладяна инфекция и IBD (inflammatory bowel disease). Дефекти в btk гена съответно водят до липса на зрели В лимфоцити в периферната кръв, както и липса на плазматични клетки в костния мозък и вторичните лимфоидни органи. В резултат на това се установява липса на серумни имуноглобулини от всички изотипове или следи от тях.

Естествени антитела като кръвногруповите изохемаглутинини не се откриват. Имунизациите не предизвикват нормален имунен отговор. Т-лимфоцитите са нормални или повишени.Епидемиология: Честотата на заболяването в световен мащаб е 1:250 000. Боледуват само индивиди от мъжки пол. За България няма точни данни, но според горепосочените се предполага, че има значителен брой недиагностицирани случай, като очаквания брой болни за нашата страна е около 28 момчета.

Преживяемостта се определя от вида на мутацията и адекватността на приложената терапия. Водеща причина за смърт е ентеровирусния менингоенцефалит. Други причини за неблагоприятен изход могат да бъдат хронично белодробно заболяване, амилоидоза, септицемия в хода на неовладяна инфекция и IBD (inflammatory bowel disease).

Клинична картина: Х - свързаната агамаглобулинемия протича с повишена честота на инфекции започващи обикновено след 6 месечна възраст, когато се наблюдава изчерпване на трансплацентарно преминалите майчини имуноглобулини. Инфекциите се причиняват от пиогенни бактерии (стрептококи, хемофилус, микоплазма и стафилококи) и се повлияват трудно от антибиотично лечение.

Инфекциите се причиняват от пиогенни бактерии (стрептококи, хемофилус, микоплазма и стафилококи), засягат предимно дихателната система и се повлияват трудно от антибиотично лечение. Campylobacter jejuni може да бъде причина за поява на гастроинтестинални нарушения, както и за развитието на кожни лезии (еризипелоподобни), перикардити и рекурентни фебрилини състояния.

Друг чест причинител засягащ гастроинтестиналния тракт е Giardia lamblia. Някои атипични причинители, като Ureaplasma urealyticum могат да причин ят развитие на ставна симптоматика или да засегнат урогениталната система. Въпреки рецидивиращите инфекции при тези пациенти не се наблюдават тонзили, увеличени лимфни възли и спленомегалия. Вирусните инфекции обикновено протичат нормално, но някой болни развиват тежки ECHO-вирусни инфекции – енцефалити, артрити и други.

Като усложнение на хроничен среден отит и/или менингоенцефалит може да възникне вторична загуба на слуха. Често се наблюдава и закъснение в развитието на речта. При част от болните освен мутации в btk гена се наблюдават мутации 5 и в съседния TIMM8A ген предизвикващи сензорно-неврологична симптоматика.

Диагностични критерии: Диагнозата може да бъде дефинитивна, вероятна и възможна според диагностичните критерии на ESID

Критериизадефинитивнадиагноза

Критерии за вероятна диагноза

Момче с <2%CD19+ В клетки и изпълнени всички от следните критерии:

1. Рецидивиращи бактериални инфекции в първите пет години от живота.

2. Серумно ниво на ИгГ,ИгМ и ИгА под 2 SD от нормалните стойности за съответната възраст.

3. Липсващи изохемаглутинини и/ или липсващ постваксинален антителен отговор.

Критерии за възможна диагноза

Момче с <2%CD19+ В клетки, при което са изключени всички останали причини за хипогамаглобулинемия и поне един от следните критерии

1. Рецидивиращи бактериални инфекции в първите пет години от живота.

2. Серумно ниво на ИгГ,ИгМ и ИгА под 2 SD от нормалните стойности за съответната възраст.

3.Липсващиизохемаглутинини

Лечение: При пациентите с Х свързаната агамаглобулинемия средство на избор за терапия е прилагането на интравенозен или субкутанен човешки имуноглобулин. Дозата и честотата на приложение се адаптират индивидуално, като се цели поддържане на серумно ниво на ИгГ > 6 гр/л. При пациенти с вирусни менингоенцефалити се прилагат по-високи дози и там се цели поддържане на серумно ниво над 10 гр/л, поради резистентност на невротропните вируси като ECHO 19 към конвенционалната доза на имуноглобулините.

Усложненията се лекуват със съответни антибактериални и антимикотични медикаменти. В предклинична експериментална фаза е генна терапия чрез трансфер на нормалния ген в култивирани В-клетки. Във фамилии с болно с Х-свързана агамаглобулинемия момче се провежда генетична консултация и изготвяне на родословно дърво.

NB! Имунизациите при имунокомпрометираните пациенти се подчиняват на някой основни принципи. Живите атенюирани ваксини (BCG, ОPV) са контраиндицирани в повечето случаи поради това, че могат да причинят сериозни, дори фатални заболявания. Инактивираните ваксини могат да се прилагат, но не предизвикват адекватен протективен имунен отговор.

Проследяване: Всеки пациент с XLA се проследява регулярно в Експертен център по редки болести-Първични имунодефицити (ПИД) в УМБАЛ” Александровска” ЕАД, Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки, във връзка с оценка на неговото клинично състояние – наличие на инфекции, периферна лимфаденомегалия, хепатоспленомегалия. За целта се провеждат контролни изследвания на:

• серумното ниво на ИгГ- ежемесечно, с цел оптимизиране на имунозаместителната терапия, както и нивата на останалите имуноглобулини (ИгА, ИгМ, ИгЕ);

• проследяване промените в засегнатите клетъчни популации;

• хематологични и биохимични показатели, с цел ранно диагностициране на настъпили усложнения и превенция на страничните ефекти от прилаганите медикаменти;

При показания се извършват и др. функционални и инструментални изследвания (ФИД, КАТ, ФГС,ФКС), а при необходимост и консултация с други специалисти- пулмолози, гастроентеролози, хематолози и др. Животозастрашаващи усложнения са вирусните менингоенцефалити и септицемията, вследствие на неовладяни бактериални инфекции.

Проследяването включва: • Oценка клиничното състояние на пациентите – наличие на инфекции, периферна лимфаденомегалия, хепатоспленомегалия.

• Имунологични изследвания: - Изследване на серумното ниво на ИгГ- ежемесечно, с цел оптимизиране на имунозаместителната терапия. - изследване серумните нива на останалите имуноглобулинови класове - ИгА, ИгМ, ИгЕ, - изследване на клетъчен имунитет- имунофенотипизиране на лимфоцити.

• Провеждане на контролни лабораторни изследвания – ПКК и биохимия, с цел ранно диагностициране на настъпили усложнения и превенция на страничните ефекти от прилаганите медикаменти.

• При показания се извършват и др. функционални и инструментални изследвания- ФИД, КАТ, ФГС,ФКС.

• Консултация с други специалисти - пулмолози, гастроентеролози, хематолози и др. при необходимост, във връзка с най-честите усложнения на болестта. Животозастрашаващи усложнения са вирусните менингоенцефалити и септицемията вследствие на неовладяни бактериални инфекции.

На базата на получените клинико-лабораторни резултати се оптимизира дозата на имунозаместителния медикамент. Издават се протоколи за лечение към НЗОК по амбулаторна процедура №38

НЕФАМИЛНА ХИПОГАМАГЛОБУЛИМЕМИЯ/ ОБИКНОВЕНА ПРОМЕНЛИВА АГАМАГЛОБУЛИНЕМИЯ
(COMMON VARIABLE IMMUNODEFICIENCY код по МКБ 10-D80.1, ORPHA code-1572)

Определение: Общият вариабилен имунен дефицит (common variable immunodeficiency или CVID) включва група от хетерогенни състояния, обединени от нарушена продукция на имуноглобулини и протективни антитела (дефектен антитялов отговор след ваксинации с протеинови и полизахаридни ваксини), което най– често, но не винаги се манифестира с рекурентни бактериални инфекци.

Етиология: До момента не е установен точния генетичен дефект, като в 15% от пациентите са установени мутации в гените ICOS, TACI, BAFF-R, CD19, CD20 и CD81, при останалите 85% се предполага участието на други генетични системи.

Патогенеза: За момента точната патогенеза на заболяването не е известна. Счита се, че основният дефект е в късната В-клетъчна диференциация, но природата му е неясна.

При част от болните има значително намаление на продукцията на високоафинитетни aнтитела, поради нарушение в соматичните хипермутации, като такова е установено в 77% от болните с CVID с чести тежки инфекции на респираторния тракт. В допълнение нивото на мутациите в леките вериги е директно свързано с относителния брой паметови В клетки при CVID болните иможе да сес чете като прогностичен фактор за респираторните усложнения. Освен нарушенията в диференциацията на В клетките и нарушената продукция на имуноглобулини, при тези пациенти са описани и редица други дефекти в структурите и функцията на имунната система. Ролята на Т-клетъчните субпопулации в механизмите за развитие на заболяването е по-слабо проучена, като на този етап съществува сериозно основание да се предполага, че те биха могли да имат ключова роля в нарушенията при пациентите с CVID.

Честота: Въпреки, че не съществуват точни данни за честотата на заболяването, се приема, че тя варира от 1:10 000 до 1:50 000, като това е най-честият първичен имунен дефицит, изискващ медицински грижи. Засегнати са еднакво и двата пола.

Клинична картина: Повечето пациенти с CVID дебютират във второ, трето или четвърто десетилетие. Въпреки това изявата може да бъде в детска или напреднала възраст. Най-честите симптоми са инфекции с бактерии, вируси, гъби и паразити, засягащи основно дихателната и храносмилателна системи. Освен инфекциозната патология, пациентите са с повишен риск от развитие на автоимунни и злокачествени заболявания. Пациентите с CVID могат да се развият и следните усложнения:

- Белодробни усложнения, включващи бронхиектазна болест, абсцеси, лимфоиден интерстициален пневмонит.

- Автоимунните прояви са с различна честота сред различните популации, което предполага различен генетичен терен. Има някои доказателства, че по-често се проявяват при пациенти с ранна изява на болестта. Най-честата автоимунна проява е цитопенията в около 5-8% от пациентите с CVID и е представена предимно от идиопатична тромбоцитопенична пурпура, автоимунна хемолитична анемия и значително по-рядко от автоимунна неутропения.

- Мултисистемна гранулома.

- Гастроинтестинални проя-ви (необяснима ентеропатия). Около половината от болните притежават хистологична картина, наподобяваща тази при цьолиакия. При част от тях се установяват грануломи. В около 20% се наблюдава нодуларна лимфоидна 10 хиперплазия, а в около 30% възпалителни чревни заболявания. В около 30% от болните с CVIDсеустановяваспленомегалия

- При 2–8% от пациентите с CVID се диагностицират предимно В-клетъчни Неходжкинови лимфоми (НХЛ).

Диагностични критерии: ESID диагностичникритерии

Вероятнадиагноза

Мъж или жена със значително понижение на серумното ниво на ИгГ (най-малко под 2SD под средната стойност за възрастта) и значително понижение на серумната концентрация на поне един от изотиповете ИгМ или ИгА и покриващи всички от следните критерии:

1. Изява на имунният дефицит след 2 годишна възраст.
2. Липса на изохемаглутинини и/или нарушен постваксинален отговор.
3.Изключенивсичкидругивъзможнипричинизахипогамаглобулинемия

Съществуват и клинични критерии за поставяне на диагноза CVID включващи:

Най-малко една от следните прояви:
• Повишена възприемчивост към инфекции
• Автоимунни прояви.
• Грануломатозни заболявания.
• Необяснима поликлонална лимфопролиферация.
• Засегнат член на семейството с антителен дефицит.
• Значително понижено ниво на ИгГ и значително понижено ниво на ИгА, с или без понижено серумно ниво но ИгМ (измерено най-малко двукратно; <2SDотнормалнотонивозасъответнатавъзраст

И поне едно от следните условия:

• Лош антителен отговор към ваксини (и/или отсъствие на изохемаглутинини).
• Ниски превключили класа паметови В клетки (<70% от референтната стойност за съответната възраст).
• Изключване на всички вторични причини за хипогамаглобулинемия, липса на данни за тежък Т клетъчен дефицит и поставяне на диагнозата след четири годишна възраст

Лечение:: При пациентите с CVID се провежда имунозаместителна терапия с интравенозен или субкутанен имуноглобулин. Необходимо е известно време за насищане на екстравазалното пространство, поради което нивото на ИгГ се оценява на третия месец от започване на терапията и при необходимост дозата се корегира. При пациенти с хронични белодробни усложнения, васкулити, ревматологични усложнения, хронична диария, протеин губеща ентеропатия или ненаддаване на тегло може да е необходима по-висока доза за контрол на болестните изяви. Като алтернатива на интравенозните препарати са разработени препарати за подкожно приложение (SCIG).

Подкожното приложение на имуноглобулините демонстрира подобро толериране и тенденция за по-добра клинична ефективност в сравнение с интравенозния път на апликация. Определянето на индивидуалните дози и успехът от терапията зависят от следните фактори: клиничното състояние на пациента, нивото на ИгГ, честотата на инфекциите, тежестта на инфекциите, качеството на живот и съдействието от страна на пациентите с цел достигане на серумно ниво на ИгГ>6g/l. При наличие на често рецидивиращи вирусни инфекции сe включва имуномодулираща терапия с Изопринозин по схема. Допълнителна симптоматична терапия и профилактика се провежда с антибактериални, антимикотични пробиотици, витаминотерапия и др. медикаменти.

При наличие на автоимунни прояви за терапия се използват имуносупресори.

Проследяване: Всеки пациент с CVID се проследява регулярно в Експертен център по редки болести - Първични имунодефицити (ПИД) в УМБАЛ” Александровска” ЕАД, Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки, във връзка с оценка на неговото клинично състояние и настъпили вероятни усложнения. За целта се провеждат контролни изследвания:

1. Специализирани имунологични, целящи да се оцени:
– хуморален имунен отговор: основни класове имуноглобулини, изохемаглутининов титър при кръвна група различна от АВ, постваксинален отговор към протеинови и полизахаридни антигени;

- клетъчен имунен отговор: Имунофенотипизиранe на лимфоцитни популации, включително и оценка на тяхната функция;

2. Клинично лабораторни показатели - хематологични, клинично-химични и витамини;

3. Микробиологично изследване на секрети (гърлен, носен, храчка, фецес);

4. Функционално изследване на дишането (ФИД);

5. Образни изследвания - Rо графия на гръден кош, ултразвуково изследване на коремни органи, при показания КАТ на корем и/илигръденкош

Определение:Дефицит в един или няколко ИгГ субкласа с нормален Т клетъчен имунитет и нормални серумни нива на основните имуноглобулинови класове

Етиология и патогенеза: ИгГ е основният циркулиращ в кръвта имуноглобулин (73%). ИгГ антителата съществуват като четири изотипни варианта, които се идентифицират по антигенните различия в константната област (Fc) на имуноглобулиновата молекула. Те се обозначават като ИгГ1, ИгГ2, ИгГ3 и ИгГ4. Разпределението им в общото серумно количество ИгГ варира в различните възрастови периоди и при възрастни е както следва - ИгГ1 - 60 – 70%, ИгГ2 – 20 - 30%, ИгГ3 – 5-8% и ИгГ4 – 1-3%. Обикновено ИгГ1 и ИгГ3 достигат нивата като при възрастни към 5 – 7 година, докато нивата на ИгГ2 и ИгГ4 около 10-та година.

Различните субкласове играят различна роля в защитата на организма от инфекции. ИгГ1 и ИгГ3 субкласовете включват антитела насочени предимно към протеинови антигени, (напр. дифтериен и тетаничин токсин), както и антитела към редица вирусни протеини. ИгГ2 антителата са насочени предимно към полизахаридни антигени. ИгГ4 отговорите обикновено възникват след повтарящо се антигенно дразнене, както и при паразитни инфекции.

Делеция на Fc гените на тежките вериги или дефекти в изотипното превключване, могат да доведат до дефицит на един или повече от ИгГ субкласовете. Пациентите с дефицит в един или няколко ИгГ субкласа са с нормален Т клетъчен имунитет и нормални имуноглобулинови нива на основните имуноглобулинови класове.

Най-чести от дефицитите на ИгГ субкласовете са ИгГ2 и ИгГ3 дефицита. ИгГ4 може да е доминантният антителен субклас в 14 имунни отговори към терапевтични протеини (фактор VIII и IX) и срещу някои рекомбинантни антитела, като адалимумаб.

Честота: Честотата на дефицита на ИгГ субласовете е неизвестна. Предполага се, че се засягат 1:10 000 човека.

Клинична картина: Клинично пациентите се представят с рецидивиращи инфекции на дихателна система – синуити, отити, брохити и пневмонии. При ИгГ2 дефицита е характерно развитието на синопулмонални инфекции причинени от пневмококи и Haemophilus influenzaе, поради неспособност за отговор към полизахаридни антигени. Напоследък е обусловена група на ИгГ4- свързани заболявания, която се характеризира с повишено серумно ниво на ИгГ4 и тъканна инфилтрация от ИгГ4 позитивни плазматични клетки, засягаща различни органи. ИгГ2 и ИгГ4 дефицитите в част от случаите се асоциират с дефицит на ИгА. Често дефицита на някой от ИгГ субкласовете се придружава и от автоимунни прояви. При наличие на болен в дадена фамилия с дефицит на някой от ИгГ субкласовете е възможно да се наблюдава сред други членове от фамилията различен антителен дефицит, най-често селективен ИгА дефицит или обикновен променлив имунен дефицит.

Диагностични критерии: Съществуват клинични критерии за поставяне на диагноза дефицит на ИгГ субкласовете, ревизирани от ESID през 2014 година, които включват: Рекурентни или тежки бактериални инфекции, при нормални серумни/плазмени нива на ИгГ, ИгМ и ИгА и двукратно регистрирани понижени нива на един или повече ИгГ субкласа, при лош антителен отговор към някой ваксини и изключване на Т клетъчен дефект. Нивото на ИгГ субкласовете варира значително с възрастта. Ето защо е изключително важно резултатите от изследването на имуноглобулините да се интерпретират според референтните стойности за съответната възраст и популация.

Лечение: Терапията зависи от степента на дефицита и клиничната изява. При наличие на активна инфекция се провежда агресивна 15 антибиотична терапия. В някой случаи се обсъжда продължителна антибиотична профилактика. При чести и тежко протичащи инфекции с липса на ефект от провежданата антибиотична терапия се преминава към имунозаместителна терапия с интравенозен или субкутанен имуноглобулин. При всички пациенти със съмнение за дефицит на ИгГ субкласовете се извършват скринингови имунологични изследвания и при необходимост се провеждат разширени специализирани имунологични изследвания с цел потвърждаване на диагнозата.

Проследяване: Всеки пациент с дефицит в един или повече ИгГ субкласа се проследява регулярно, във връзка с неговото клинично състояние, настъпили усложнения и ефекта от прилаганата терапия Провежда се скринингово изследване на серумни имуноглобулини при родственици първа линия на пациентите,порадичестоторазвитиенадругхумораленИДпритях

Определение: Селективният ИгАдефицит е най-честия хуморален имунен дефицит. При възрастни лица диагнозата се поставя при серумен ИгА<0,07 гр/л с нормално ниво на остналите Иг класове (с изключение на ИгГ2 и ИгГ4). При деца със съмнение за това заболяване нивата на ИгА трябва да се интерпретират съобразно възрастта, поради това че този имуноглобулин достига стойности на възрастни към 15-та година.

Частичен ИгА дефицит се наблюдава при детектируемо, но намалено серумно ниво на ИгА, повече от 2 стандартни отклонения под нормалното за възрастта.

Етиология и патогенеза: ИгA е преобладаващият клас имуноглобулин, открит в телесните секрети, включително чревни и бронхиални, слюнка, сълзи, простатна течност и кърма. Секретира се от В-лимфоцитите в субмукозните лимфоидни тъкани, Пайеровите плаки и тонзилите. Той свързва и неутрализира чревните патогени и техните токсични продукти, ограничавайки преминаването им през стената на чревната лигавица. Улеснява фагоцитозата в лигавичните области, като по този начин предотвратява инфекции на стомашночревния тракт, дихателната и урогениталната системи.

Етиологията и патогенезата на ИгА дефицита са неизвестни. Има данни за участие на ген, картиран в клас III областта на HLA системата, често асоцииран с хаплотип HLA-А1, -В8, -DR3, -DQ2. При част от пациентите се установява делеция на С4А гена или наличие на нефункционален алел в С2 гена. Особено често се установяват аномалии в хромозома 18, което е довело до предположение за наличие на регулаторен ген за ИгА синтеза в тази хромозома.

Наблюдава се нарушение в крайната диференциация на В лимфоцитите в ИгА секретиращи плазматични клетки. Предполага 17 се, че това може да се дължи на нарушена костимулация от различни цитокини като IL-4, IL-6, IL-7, IL-10 или IL-21. Повечето пациенти с ИгА дефицит имат нормален брой В лимфоцити, експресиращи понижено количество повърхностен ИгА

Честота: Това е най-честият хуморален имунен дефицит. Наблюдава се в около 1:200 до 1:900 индивида и по-често сред пациенти с атопия. Различия в разпространението са намерени в различни етнически групи, което предполага влияние на генетични фактори в развитието му. Във фамилии на пациенти с общ вариабилен имунен дефицит, често сред поколението има индивиди с ИгА дефицит. В някой случаи се наблюдава трансформация на ИгА дефицита към общ вариабилен имунен дефицит. Често ИгА дефицитът се съпътства с дефицит на ИгГ2 и ИгГ4 субкласовете

Клинична картина: Много често ИгА дефицитът може да остане безсимптомен. При част от пациентите се наблюдават респираторни и интестинални инфекции, както и автоимунни прояви. Най-честите причинители на респираторните инфекции (синуити, бронхити, по-рядко пневмонии) са инкапсулирани бактерии като Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.

Честотата на пневмониите се повишава при комбиниране на ИгА дефицита с ИгГ2 дефицит. Децата със СИгАД могат да имат инфекции на стомашно-чревния тракт, предимно причинени от Giardia lamblia. СИгАД също се асоциира с възпалителни чревни заболявания, включително болест на Crohn и улцерозен колит.

Автоимунните заболявания, които често се наблюдават при тези пациенти включват ювенилен идиопатичен артрит, системен лупус еритематозус, дерматомиозит, синдром на Sjоgren, синдром на Evans, изолирана хемолитична анемия, идиопатична тромбоцитопенична пурпура, захарен диабет тип 1, тиреоидит на Хашимото, болест на Адисон и пурпура на Henoch-Schonlein. Често срещани са и някои дерматологични заболявания като пиодерма гангренозум, паронихия и витилиго.

Предполага се, че тези автоимунни заболявания са резултат от рецидивиращи инфекции с повторно излагане на чужди антигени. Около 20% от пациентите със СИгАД имат алергичен ринит, конюнктивит, 18 уртикария и атопичен дерматит.Те могат да бъдат причинени от повишeното ниво на ИгE, което компенсира дефицитът на ИгA. Пациенти със селективен ИгА дефицит са предразположени към развитие на неоплазми.

Диагностични критерии: ESIDдиагностичникритерии

Дефинитивни
Лице от мъжки или женски пол над 4 годишна възраст със серумно ниво на ИгА под 0,07гр/л, с нормално серумно ниво на ИгГ и ИгМ, при което са изключени всички други възможни причини за хипогамаглобулинемия. Тези пациенти имат нормален ИгГ антителен отговор след ваксинация.

Вероятни
Лице от мъжки или женски пол над 4 годишна възраст със серумно ниво на ИгА под две стандартни отклонения от нормалните за възрастта, с нормално серумно ниво на ИгГ и ИгМ, при което са изключени всички други възможни причини за хипогамаглобулинемия. Тези пациенти имат нормален ИгГ антителен отговор след ваксинация.

Лечение: Заболяването няма специфична терапия. При наличие на инфекции се провежда етиологично антибиотично лечение съобразено с изолирания причинител. При често рецидивиращи тежки инфекции се препоръчва продължитилна антибиотична профилактика. В случаите и на придружаващ дефицит на ИгГ субкласове е възможно провеждане на имунозаместителна терапия. При пациенти с ИгА дефицит в около 50 % се откриват анти ИгА антитела, които могат да предизвикат анафилактични реакции при прилагане на кръвни продукти.

Проследяване: При малък процент от пациентите е възможно постепенно нормализиране на ИгА без лечение, докато други прогресират до обикновенна променлива агамаглобулинемия (CVID). 19 Проследяването на пациентите със СИгАД включва:

1. Обучение на пациента за възможни алергични реакции при преливане на кръв и/или кръвни продукти;
2. Периодично проследяване на всеки 4-6 месеца за оценка на хуморалния имунен отговор: основни класове имуноглобулини, ИгГ субкласове, наличие на анти-ИгА антитела за оценка на риск от бъдещо кръвопреливане;
3. При нужда оценка на клетъчен имунен отговор – имунофенотипизиране и функционални изследвания на лимфоцитните популации;
4. Лечение на усложненията, свързани с алергични или автоимунни заболявания;
5. Антибиотична профилактика през зимните месеци с широкос пектърни антибиотици;
6. Клинично лабораторни показатели - хематологични, клинично-химични и витамини;
7. Микробиологично изследване на секрети (гърлен, носен, храчка, фецес);

Определение: Серумното ниво на имуногробулините нормално спада през първите шест месеца след раждането, поради катаболизиране на преминалия през плацентата майчин ИгГ. След шестия месец нивата започват постепенно да се повишават в резултат на синтез на собствени имуноглобулини. Преходната хипогамаглобулинемия се характеризира с намаляване на серумното ниво на IgG с или без намаление на нивата на имуноглобулин А (IgA) и имуноглобулин M (IgM) под 2 стандартни отклонения за възрастта, при бебета над 6-месечна възраст, но с нормална или почти нормална антитялова продукция след имунизация с белтъчни антигени и нарушена след имунизация с полизахаридни. Обикновено имуноглобулиновите нива достигат референтни граници между 2 и 6 годишна възраст

Етиология и патогенеза: Патогенезата на заболяването за момента остава неизяснена. Установяват се нарушения във функцията на Т хелперните клетки и цитокиновата синтеза с повишаване на секрецията на TNFα, TNFβ, IL10 и IFNγ. TNFα и TNFβ потискат секрецията на ИгГ и ИгА. IL 10 има отношение към превключването на класа имуноглобулинова синтеза, като се предполага че нарушеният баланс между TNFα, TNFβ и IL10 е в основата на развитието на преходната хипогамаглобулинемия

Епидемиологични данни: В Република България няма точни данни за честотата на заболяването. В световен мащаб честотата е неуточнена, но се предполага че e около 0,061 на 1000 новородени. По-често се засяга мъжкия пол с отношение мъже:жени 2:1. Във фамилиите на пациентите често се наблюдава наличие на други имунни дефицити (селективен ИгА дефицит, обикновен променлив имунен дефицит и тежък комбиниран имунен дефицит).

Клинична картина: Част от пациентите с преходна хипогамаглобулинемия могат да бъдат асимптомни. Деца с почести от обичайните за възрастта инфекции предимно на горни дихателни пътища и с ниски нива на ИгГ са суспектни за преходна хипогамаглобулинемия като симптомите най-често се развиват след 6 месечна възраст. Наблюдават се предимно хронични средни отити, синуити и бронхити. В около половината от пациентите се установяват атопични прояви – атопичен дерматит, хранителна алергия, астма и алергичен ринит. При част от децата се наблюдават хематологични прояви – неутропения и тромбоцитопения. Генетична консултация при заболяването не се провежда

Диагностични критерии: намаляване на серумното ниво на IgG под 2 стандартни отклонения за възрастта, с или без намаление нивата на имуноглобулин А (IgA) и имуноглобулин M (IgM), при бебета над 6-месечна възраст, но с нормална или почти нормална антитялова продукция след имунизация с белтъчни антигени и нарушена след имунизация с полизахаридни.

Лечение: Пациентите, които са асимптоматични не се нуждаят от терапия. При тези с рецидивиращи бактериални инфекции се провежда продължителна профилактика с антибактериални препарати и при необходимост имунозаместителна терапия. Препоръчва се извършване на ваксинациите спрямо имунизационния календар, както и поставяне на конюгирана пневмококова ваксина след 2 месечна възраст. Алергичните прояви се третират с антихистаминови и кортикостероидни препарати.

Проследяване: Ежегодно проследяване нивата на серумните имуноглобулини до тяхното нормализиране (обикновено от 2 до 6 год. възраст), след което се прави оценка на антителната продукция. Излекуването е пълно, когато започва нормалната продукция на имуноглобулини.

4 Етапа на диагнoстициране на първичен имунодефицит

1
• Анамнеза и физикално изследване, височина и тегло
• Диференциална кръвна картина
• Нива на имуноглобулини lgG, lgM, IgA (възрастовозависими)

2
• Антитялов отговор на имунизация(тетанус, дифтерия)
• Отговор към пневмококова ваксина(преди/след) (възраст над 2 години)
• Анализ на IgG субкласове

3
• Кожни тестове за Candida и тетанус
• Лимфоцитни маркери CD3/ CD4/ CD8/ CD19/ CD16/ CD56
• Изследване на лимфоцитната пролиферация (чрез използване на митогени и антигенна стимулация)
• Неутрофилен оксидативен взрив (ако е показан)

4
• Скрининг на комплемента CH50, C3, C4
• Ензимна активност (аденозин дезаминаза, пуриннуклеозид фосфорилаза)
• Изследване на фагоцити (повърхностни гликопротеини, миграция, фагоцитоза)
• Изследване на NK цитотоксичност
• Допълнително изследване на комплемента AH50
• Неоантиген за оценка на антитяловата продукция
• Други повърхностни/ цитоплазмени молекули
• Изследване на цитокинови рецептори
• Фамилни/генетичниизследвания

Тук може да получите информация:

УМБАЛ „Александровска“ ЕАД

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки

тел:+3592 9230690 е-mail: kki.alexandrovska@abv.bg

Eкспертен център по редки заболявания- първични имунни дефицити

Jeffrey Modell Diagnostic and Research Center

тел: 087757089 е-mail: bgpidcenter@gmail.com

Горе