ПЪРВИЧНИ ИМУННИ ДЕФИЦИТИ

10 Предупредителни белега за първичен имунодефицит

АВТОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Откриването на гена за "фамилна средиземноморска треска" през 1997 г. доведе до повишаване разбирането за възпаление и провеждане на възможно по-ефективно лечение при пациенти с тези заболявания. Синдромите на периодична треска сега са групирани под термина „автовъзпалителни заболявания“ (АВЗ). Въпреки постигането на значителни успехи в тази област много въпроси остават без отговор, поради сложни и/или спорни модели на генетично унаследяване (като единична мутация при рецесивно разстройство) или поради все още неоткрити механизми, резултат от вродени грешки на вродения имунен отговор. За разлика от автоимунните заболявания, където има автоантитела или антигенспецифични Т клетките, при АВЗ те липсват, а моноцитите и неутрофилите са основните ефекторни клетки, а не лимфоцитите. Повечето от известните мутации, открити в АВЗ, включват протеини, които модулират възпалителните процеси и апоптоза. В тази група сега се включват не само моногенни заболявания, но също така и няколко полигенни и мултифакторни заболявания, като болест на Крон.

КЛИНИКА

Периодичността и температурата са основните характеристики на повечето от АВЗ, но някои могат да имат по-скоро хроничен и/или афебрилен ход. Възпалителният отговор обикновено е локализиран в сероза, кожа, очи, лимфни възли и мускулно-скелетна, стомашно-чревна и нервна система. По-голямата част от АВЗ протичат с рецидивиращи епизоди на възпаление, обикновено с повишена температура и повишени възпалителни маркери (С-реактивен протеин [СРП], скорост на утаяване на еритроцитите [СУЕ], серумнен амилоид А [САА]).

Промените в кръвната картина АВТОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ (левкоцитоза, тромбоцитоза, анемия), както и повишените нива на серумни имуноглобулини са често срещани. Обикновено пациентите са безсимптомни между пристъпите, макар че в тежките форми се наблюдава по-продължителна изява на симптомите. В рамките на едно семейство симптомите могат да се различават.

Възможно е да има продромален период с неспецифични характеристики, като умора и главоболие. При пациенти с повтарящи се фебрилни епизоди диференциалната диагноза е в широки граници и включва инфекциозни, ревматологични и онкологични/лимфопролиферативни причини, както и имунодефицитни заболявания.

Колкото по-дълъг е интервала на повтарящи се епизоди на фебрилност, особено в съчетание и със системно засягане (кожа, лигавица, очи, мускулно-скелетни, стомашно-чревни и нервролигични симптоми), толкова по-голяма е вероятността от АВЗ. Заболяването може да възникне и при липса на фамилна анамнеза т.е. причината може и да е de novo настъпила мутация.

За това при наличие на фамилна анамнеза за амилоидоза, хронично бъбречно засягане и глухотата е необходимо да бъде обсъдено и АВЗ. В тези случаи е необходимо да се проведе генетично изследване за потвърждаване на диагнозата. При 60% от пациентите резултата може да бъде отрицателен, въпреки класическите клинични характеристики за определен синдром, което би могло да бъде резултат от неизвестен генетичен дефект, епигенетични фактори, соматичен мозаицизъм или фенотипна променливост.

ПАТОГЕНЕЗА

Патогенезата на тази група заболявания не е напълно изяснена. Силният възпалителен отговор, който настъпва при АВЗ най-често е резултат от повишена чувствителност на организма към нормални или незначителни стимули, или поради неспособност на имунната система да контролира нормалните реакции по ефективен и навременен начин. Повечето от дефектите засягат белтъци участващи в процесите на апоптоза, а също така и в процесите на активиране на NF-κB, както и синтеза на провъзпалителни цитоки- 5 ни.

Друг възможен механизъм е ролята на протеините водещи до увеличаване на клетъчния стрес, предизвиквайки увеличаване на реактивните кислородни радикали, което от своя страна предизвиква мощен възпалителен отговор само с минимален вторичен стимул, като липолизахариди. Дефекти в процесите на автофагия са други възможни пътища, причиняващи автовъзпаление.

ФАМИЛНА СРЕДИЗЕМНОМОРСКА ТРЕСКА
(FMF-FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER)

FMF е първато описано АВЗ през 1908 г. от Janeway и Rosenthal в еврейско момиче, а по-късно и от Siegal през 1945 г. Това е автозомно рецесивно заболяване разпространено в целият свят, но повечето пациенти имат корени в средиземноморския басейн, особено в Близкия изток, където разпространението е от 1: 250 до 1: 1000. Мутациите в позиция 694 обикновено се проявяват с по-тежък фенотип, особено M694V. Описани са и мутации с ниска пенетрантност, като E148Q. Честотата на алелите на E148Q е от 10% до 20% при азиатците и от 1% до 2% при европейците.

Симптомите често започват преди 20-годишна възраст. Клиничният фенотип обикновено е по-тежък при пациенти с ранно начало (под 5 години). FMF епизодите могат да бъдат предизвикани от стрес, инфекции, физически упражнения, менструален цикъл и диета. Пациентите показват повтарящи се клинични пристъпи с продължителност от 1 до 4 дни, състоящи се от треска, серозит, артрит и високи нива на възпалителни маркери с левкоцитоза и неутрофилия. Безсимптомните интервали са с различна продължителност. Пристъпът може да започне с продромален период на неразположение, (миалгия, артралгия, болка в кръста, главоболие), раздразнителност и намален апетит с продължителност до около 17 часа. Клинично можем да различим 3 фенотипа на FMF:

- тип 1 с остри пристъпи на треска плюс класическите симптоми на болезнен серозит и артрит;

- тип 2 с амилоидоза на бъбреците, без други симптоми на FMF и без фебрилни пристъпи; 6

- тип 3 при пациенти с доказани две мутации на MEFV гена, без температура и други характерни за FMF симптоми, нито амилоидоза.

Симптомите могат да се променят в хода на живота и малките деца могат да имат различна от възрастните клиника.

Основни характеристики на самият пристъп са висока температура и коремна болка. Температурата е типичен симптом при повече от 96% от възпалителните пристъпи, като тя се движи между 38 и 40°C. 25% от пациентите имат втрисане преди треската. Коремната болка е чест симптом (90%) и може да бъде дифузна или локализирана; в някои случаи дори да имитира остър корем или апендисит.

При 30–40% от пациентите това налага провеждането на ненужна коремна операция. Симптомите на остър перитонит или чревна непроходимост може да се прояват заедно с повишена температура и/или други типични симптоми за FMF или като самостоятелна клинична изява на пристъпа. Хистологичното изследване на апендикса, показва неспецифично възпаление, а лапароскопията и/ или ултразвуковото изследване - мезентериален лимфаденит. Някои пациенти съобщават за диария и/или повръщане, докато други пациенти имат запек или диспептични симптоми, като хроничен гастрит, езофагит, признаци на възпалително заболяване на червата (IBD). Функционалните стомашно-чревни нарушения са по-чести при деца с FMF.

Торакалната болка е свързана с перикардит и/или плеврален излив, с лека форма. Плевритът, който обикновено е едностранен и се наблюдава при около 40% от пациентите, докато перикардитът е рядко срещан при FMF. Орхитът се среща около 5% и е по-чест при деца.

Съобщава се за артрит при 45% от пациентите с FMF. Артрита е често моноартикуларни, засягащ голямите стави на долните крайници (бедрена, колянна, глезенна). При някои пациенти процеса се ограничава само до артралгия.

Миалгия може да се появи по време на епизодите. Продължителната, силна мускулна болка, засягаща долните крайници и коремните мускули, известна като продължителна фебрилна миалгия, рядко може да се появи и не отговаря на стероидна терапия. 7 Главоболието се дължи на асептичен менингит и заедно с астеноадинамия, може да са основните симптоми.

Обрив, подобен на еризипел е често наблюдаван около глезените и е сравнително уникална характеристика на FMF. Среща се при около 20% до 30% от пациентите. Понякога има съпътстващ васкулитен обрив. Лабораторното изследване показва левкоцитоза и повишени възпалителни маркери. Нивата на SAA и S100A2 могат да се използват за проследяване на активността на заболяването. Диагнозата все още е предимно клинична, тъй като около 25% от пациентите нямат доказана мутация за MEFV гена.

Освен това част от пациенти с доказана хомозиготност никога не развиват клиника на заболяването, докато 30% до 40% от хетерозиготите развиват клиника. Смята се, че това се дължи на дозовия ефект на мутиралия протеин. Някои васкулити като Henoch-Schönlein purpura (HSP) и полиартерис нодоза (PAN) са с повишена честота при пациенти с FMF.

Болест на Behçet е по-често срещана при носители и болни с FMF. Точната диференциална диагноза е задължителна, за да се изключи инфекциозни причинители, автоимунни системни заболявания, като ювенилен идиопатичен артрит, възпалителни заболявания на червата.

За диагнозата на FMF са необходими два основни критерия или един основен и два второстепенни критерия (Таблица 1). Целите на терапевтичния подход при пациенти с FMF са за предотвратяване на повторни пристъпи, за нормализиране на възпалителните маркери (CRP, ESR, SAA), за минимизиране на субклиничното възпаление в интервали без атаки и за предотвратяване на средносрочните и дългосрочните усложнения.

Колхицинът е основен медикамент за лечение на FMF, който елиминира или значително намалява симптомите при около 95% от пациентите. Колхицинът се натрупва главно в неутрофилите и се предполага, че повлиява неутрофилната адхезия и подвижност, чрез свързване към цитоскелета на клетките, предотвратявайки удължаването на микротубулина.

Ефективен и при деца със значително повишен SAA без треска и/или други симптоми свързани с MEFV мутации. Необходимо е лечението да се провежда поне 3–6 месеца, за да може да се установи реалния отговор на терапията. Лечението с колхицин трябва да започне веднага след поставяне на диагнозата. Начална доза ≤0,5 mg/ден за деца на възраст под 5 години, 0,5–1,0 mg/ден за деца на възраст 5–10 години, 1,0–1,5 mg/ден за деца > 10 години и възрастни според препоръките на EULAR за лечение на FMF.

При пациенти с вече съществуваща амилоидоза или по-тежка клинична изява на заболяването може да се предпишат по-високи дози. Нежеланите реакции на колхицин като коремна болка, повръщане, диария в някои случаи могат да бъдат 9 намалени чрез диета, разделяне на дозата на два приема и/или временно намаляване на дозата.

Ако възпалението продължи, дозата може постепенно да се увеличи до 2 mg/ден при деца и 3 mg/ден при възрастни, като внимателно се наблюдава за странични ефекти. Поради тесните му терапевтични граници остра токсичност може да настъпи при предозиране. Тежестта на заболяването и толерантността на пациентите към рецидиви на симптомите са насочени към персонализиране дозата на колхицин.

Колхицинът е по-малко ефективен при пациенти с миалгия и артрит, изискващ добавяне на нестероидни противовъзпалителни средства или кортикостероиди. Резистентността към колхицин е рядка (<5%), поради което трябва да се обмисли алтернативна диагноза при резистентни на терапията пациенти. При малкото пациенти резистентни на колхицин (липса на добър контрол на пристъпите за период 6 месеца или повече) трябва да бъде приложено анти-IL-1β биологично лечение (canakinumab).

TNF ReceptorAssociated Periodic Fever Syndrome (TRAPS)

TRAPS, заболяване известено като „ирландска треска“ е автозомно доминантно АВЗ за първи път е описано в Ирландия през 1982 г. Синдромът се асоциира с мутации в TNFRSF1A гена върху 12p13 хромозома. Този ген кодира рецептор на TNF тип 1 (известен също като p55TNFR).

Свързването на TNF-α с неговия рецептор инициира вътреклетъчна активационна каскада, което води до активиране както на NF-κB, така и на апоптозата. Описани са повече от 130 мутации. R92Q е най-често срещаният вариант в кавказката популация (1% до 35% от общата популация), а P46L - при афро-американците.

Някои мутации може да имат намалена пенетрантност, което да доведе да нетипична клиника на TRAPS. Температурният пристъп при TRAPS обикновено трае по-дълго от този при другите форми на АВЗ, от 1 до 3 седмици. Пристъпите възникват през интервали от веднъж до седем пъти годишно. При малка част от пациенти, симптомите присъстват не- 10 прекъснато.

Възрастта на изява на заболяването е около 3 години (1 до 63 години). Общите характеристики на TRAPS включват силна коремна болка (92%) поради серозит с риск от образуване на сраствания, болезнена мигрираща миалгия (поради моноцитен фасциит), които може да бъдат свързани с болезнен еритематозен обрив, конюнктивит, увеит, едностраннен периорбитален оток и артралгия (по-рядко артрит), засягащ предимно големите стави.

Други симптоми могат да включват гръдна болка (резултат от плеврит, перикардит, миокардит) и оток на скротума. Подобно на други АВЗ, се доказват повишени възпалителни маркери. При някои пациенти се доказват ниски нива на разтворим TNF-α рецептор между епизодите. Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), стероиди и колхицин се използват с известен успех за лечение.

Етанерцепт (рецептор за човешки тумор-некротизиращ фактор), намалява тежестта на пристъпите при по-голяма част от пациентите, като ефикасността му намалява с течение на времето. Инфликсимаб и адалимумаб, които са моноклонални антитела срещу TNF-α, парадоксално предизвикват обостряне на фебрилни епизоди при някои пациенти. Нереагиращите на етанерцепт могат да отговорят на IL-1 рецепторните антагонисти (анакинра).

Mevalonate Kinase Deficiency (MKD)/ Hyper IgD Syndrome (HIDS)

MKD до скоро познат, като HIDS е описан за първи път през 1984 г. при 6 холандски пациента. Причината е дефект в гена, кодиращ мевалонат киназа, ензим участващ в биосинтезата на холестерола и IL-1β, водещ до метаболитни нарушения появяващи се в ранна детска възраст с тежки неврологични симптоми (умствена изостаналост, мозъчна атаксия, катаракта, хипотония, дисморфизъм) и ранна смърт.

Най-честата мутация в MKD е V377I. Нивото на мевалоновата киселина (МК) в урината се повишава по време на епизодите при HIDS. Ензимната активност е намалена (между 1 и 10% от нормата) , като тя намалява при пристъп. 11 Недостигът на някои от крайните продукти, резултат от нарушен метаболизъм на МК, е свързано с увеличена синтеза на IL-1β.

Не всеки пациент с MKD има повишени нива на IgD, особено деца. Повишените нива на IgD са описани при инфекции като туберкулоза и други възпалителни състояния, включително и други синдроми с периодична треска. Поликлоналното повишаване на IgA може да се наблюдава и при HIDS. Поява се в ранна детска възраст (90%) и се характеризира с треска, повтаряща се на всеки 4 до 8 седмици, придружена от увеличени и болезнени шийни лимфни възли (90%), коремна болка и повръщане (70%), често макуло-папулозен и уртикариален обрив, пурпура и еритема нодозум (60%), артралгия/миалгия (80%), афтозни и/или генитални язви (50%) и хепатоспленомегалия (30%).

Втрисане с изпотяване също са често срещани симптоми. Артрит, засягащ големите стави и плевритът са по-рядко срещани. Имунизации, травми или инфекции предизвикват пристъп. Характеристиките на MKD наподобяват тези на PFAPA (периодична треска, афтозен стоматит, фарингит и шиен аденит). При по-голямата част от пациентите честотата на пристъпите намалява в зряла възраст.

Амилоидозата е рядка при МКД. При малка част от пациентите има лекостепенен имунен дефицит. Няма ефективно лечение на HIDS. НСПВС могат да осигурят облекчаване на симптомите по време на пристъп. При малка група пациенти стероидите, етанерцептът и колхицинът са приложими с добър ефект. Анакинра показа обещаващи резултати за прекратяване на пристъпите.

Симвастатин, инхибитор на HMG-CoA редуктаза, може да облекчи симптомите при някои пациенти с HIDS. В случаи на тежко протичане на заболяването, което не се подобрява от прилаганата терапия и е налице влошаване качество на живот, се препоръчва насочване към специализиран център за подготовка и провеждане на алогенна трансплантация трансплантация.

Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS)

CAPS представляват група от състояния,коитосподеля

сходен генотип, резултат от мутации в гена, кодиращ криопирин (известен също като NLRP3, NALP3 и PYPAF1). Криопиринът се открива в активирани Т-клетки, моноцити, неутрофили и хондроцити. Този синдром се унаследява автозомно доминантно, но може да се появи в резултат de novo настъпила мутация.

CAPS има три фенотипа, които могат да се припокрият клинично:

1. NOMID - мултисистемно възпалително заболяване с неонатално начало (обрив, подобен на болестта на Still, деформираща артропатия, умствена изостаналост и увеит);

2. Синдром на Muckle-Wells (MWS - уртикария, глухота и амилоидоза);

3. FCAS (Familial cold autoinflammatory syndrome).

риопиринът е неразделна част от активирането на криопириновата инфламозома: участва във формирането на комплекс с две молекули на прокапсаза, генерирайки активна каспаза-1 и водеща до синтеза на IL-1β и IL-18.

Най-честата мутацията CIAS1 води до повишена активация на каспаза-1 без типичните стимули (PAMPS и DAMPS), в резултат на което се повишава секрецията на IL-1β. При половината от пациентите с CAPS не се открива типичната за състоянието мутация.

И трите фенотипа на CAPS са свързани с уртикариален кожен обрив, който се характеризира с интерстициални и периваскуларни инфилтрати, съставени предимно от неутрофили. Обривът се характеризира с образуването на еритематозни плаки, често симетрични, обикновено несърбящи, по-скоро парещи или болезнени с продължителност повече от 24 часа.

Пациентите с FCAS проявяват симптомите от ранна детска възраст няколко часа след излагане на студ. Уртикариалният обрив е най-честата характеристика. Артралгия, миалгия, треска, конюнктивит, умора, главоболие и гадене са чести. Пристъпите продължават 24 часа или по-малко.

MWS обикновено започва през юношеството с пристъпи, чиято продължителност е от 24 до 48 часа, през интервали на всеки няколко седмици. За типични пристъп са характерни – артралгия, 13 миалгия, треската и обрив. Прогресивна сензорно неврална загуба на слуха е честа (75%). Мутации в NLRP3 могат да предскажат траекторията на загубата на слуха. Около една трета от пациентите развиват вторична амилоидоза с нефропатия.

NOMID, известен също като хроничен неврологичен, кожен и ставен синдром при новородени (CINCA), обикновено се представя в ранна детска възраст и е свързан със значими неврологични симптоми, включително хроничен менингит, повишено вътречерепно налягане, изоставане в развитието, припадъци, папилема, папилит, увеит, атрофия на зрителния нерв, слепота, сензоневрална загуба на слуха, както и ежедневни трески. При тези пациенти се наблюдават костни аномалии с дисморфични характеристики.

Артропатията обикновено е симетрична, засяга големи стави. НСПВС обикновено са недостатъчни за пълно лечение на тези състояния. Стероидите могат да имат ограничено приложение. Рилонасепт е одобрен от FDA през 2008 г. за CAPS. Канакинумаб, човешко анти IL-1β моноклонално антитяло без кръстосана реактивност към други членове на IL-1 семейството, е ефективно при пациенти с CAPS и е одобрен от FDA за тази индикация през юни 2009 г. Anakinra е одобрен за NOMID през 2013 г. за деца. Терапията е не само ефективна за острите симптоми, но също така забавя прогресията на усложненията.

NLRP12AD е рядко автозомно доминантно заболяване (19q13) с променлива пенетрантност, което е резултат от мутации в протеина NLRP12.

Този протеин е вътреклетъчен сензор за вродената имунна система и регулира възпалителните процеси чрез инхибиране на NF-κB и IL-1β сигнални пътища и е различен от NLRP3 инфламозома.

Клинично това състояние се припокрива с криопирин периодични синдроми (CAPS); преди откриването на тази нова мутация през 2008 г. пациентите бяха категоризирани като „мутация 14 отрицателни“ CAPS. Както при MWS и FCAS, симптомите обикновено се предизвикват от излагане на студ и се проявяват с повтарящи се трески с продължителност от 5 до 10 дни със съпътстващ обрив, главоболие, лимфаденопатия, афтозни язви, коремна болка и понякога сензоневрална загуба на слуха.

Клиниката може да се подобри в зряла възраст. Обикновено пациентите не реагират на блокадата на IL-1. Лечението включва избягване излагането на студ, антихистамини,НСПВСистероиди

Deficiency of Interleukin-1-Receptor Antagonist (DIRA)

Blau Syndrome / Pediatric Granulomatous Arthritis

Majeed Syndrome

Синдромът на Majeed е много рядко автозомно рецесивно, пиогенно АВЗ, засягащо най-често арабските популации, описано за пръв път през 1989 г. Пациентите обикновено са на възраст под 2 години с хронични повтарящи се епизоди на стерилен метафизарен остеомиелит и треска, обикновено траеща няколко дни, със деструктивни артрити и деформации. Пристъпите могат да се появят на всеки 2 до 4 седмици, но се съобщава и за непрекъснатост на симптомите, както и за гнойни обриви, хепатоспленомегалия и холестазна жълтеница. Пациентите могат да имат преходна неутропения в ранна детска възраст. Хроничната анемия може да изисква редовни хемотрансфузии.

Системните кортикостероиди и НСПВС осигуряват добро клинично повлияване при пациентите. Данните са ограничени по отношение на биологичните средства, въпреки че терапия с анти-IL-1 показват добри резултати.

PAPA е описана през 1997 г., обикновено протичаща с тежък деструктивен артрит, свързан с гангренозни кожни лезии и стерилно мускулно възпаление. Често изявяващо се с формиране на пустула след ваксинация или травми. Розацея и псориазис могат да се наблюдават при някои пациенти. Около 20% до 40% развиват индуцирана от сулфонамид панцитопения, причината за която не е ясна. Левкоцитозата и повишените маркери на възпаление са често срещани.

PAPA е автозомно доминантно състояние и се свързва с мутации с променлива пенетрантност в PSTPIP1 гена, който се експресира от неутрофили и Т лимфоцити. Относно терапията се предполага, че стероидите, анти-TNF и анти-IL-1 терапията могат да бъдат от полза, особено за артрита.

В диференциално диагностичен план при PAPA трябва да се вземат 16 впредвид SAPHO (синовит, акне, пустулоза, хиперостоза, остеит), CNO (хроничен небактериален остеомиелит) и PASH (пиодерма гангренозис, акне, гноен хидраденит).

Periodic Fevers, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis and Adenitis (PFAPA)

PFAPA се проявява като повтарящи се с температурни пристъпи и симптоми свързани с основните характеристики на заболяването (афтозен стоматит, фарингит и цервикален лимфаденит) при липса на инфекция на горните дихателни пътища и нормален растеж и развитие.

Продължителността на пристъпите обикновено е от 3 до 7 дни, често започващи и завършващи рязко с безсимптомни интервали от 2 до 8 седмици. С течение на времето, интервали между пристъпите се увеличават и болестта обикновено изчезва през детството.

Липсата на прогресия на заболяването и способността му да се самоограничава, ефикасността на кортикостероидите и липсата на групиране в сезонни или географски райони правят инфекциите малко вероятен причинител. Симптоми като неразположение, втрисане и главоболие също могат да присъстват.

По-рядко могат да се появят стомашно-чревни симптоми, обрив и артралгия. Оралните язви обикновено са плитки, а лимфаденопатията често е двустранна и неболезнена. Левкоцитоза, моноцитоза, намален брой на лимфоцитите и еозинофилите по време на пристъпите с леко повишаване на възпалителните маркери се наблюдават при повечето пациенти.

Етиологията на PFAPA не е известна. Проучванията през последните години предполагат нарушен имунен отговор, включващ вероятно вроден и придобит имунитет. Нивата на IL-1β, IL-6, IP-10 (CXCL10), CXCL9 и G-CSF се увеличават по време на пристъпа, като нивата на последните два цитокина диференцират PFAPA от други периодични синдроми на треска. Тези цитокини и хемокини са свързани с активиране на Т клетки, което предполага ролята на придобития имунитет в патогенезата на заболяването.

Тонзилите показват лимфоидна хиперплазия и хронично възпаление. 17 Почти всички пациенти с PFAPA реагират на една или две дози кортикостероиди кортикостероиди (0,5-2 mg/kg преднизон или преднизолон), особено когато се прилагат в началото на пристъпа. Терапията с кортикостероиди не предотвратява последващи епизоди. При част от пациенти с кортикостероидна терапия се наблюдава увеличение на честотата на епизодите.

Други възможности за лечение включват колхицин за предотвратяване на възпалителни епизоди и IL-1 блокада или тонзилектомия. Въпреки това, като се има предвид благоприятното развитие на PFAPA и възможните усложнения след тонзилектомията, трябва много внимателно да се прецизират индикациите за нейното провеждане.

Тонзилектомията трябва да бъде извършена при пациенти при които интервалите между пристъпите са много кратки или когато кортикостероидите не са ефективни. Ефикасността на циметидин при PFAPA е слаба (29%).

Дефицит на IL-36 рецептор антагонист (DITRA)

През 2011 г. са описани предимно хомозиготни мутации в гена на IL-36 рецепторния антагонист (IL36RN), първоначално при 16 членове на тунизийското семейство с генерализиран пустулозен псориазис (GPP) и по-късно при неродствени английски пациенти. Фенотипът включва внезапни епизоди на пустулозен обрив, придружен от висока температура и неразположение, предизвикан предимно от инфекции, но и от други стресови фактори, като менструация, бременност и оттегляне на ретиноидна терапия. Повишени маркери на възпаление и левкоцитоза са чести. Съобщава се и за вторични кожни инфекции и сепсис.

Дефицит на ADA2 (DADA2)

През 2014 г. две независими групи откриха автозомно рецесивно наследствена загуба на функционални мутации в един и същи ген, CECR1 (cat-eye syndrome region, candidate1), кодираща ADA2 (adenosine deaminase 2). Тези мутации причиняват два различни, но свързани фенотипа, чиято основна характеристика е васкулопатия/ васкулит. Един от фенотипите включва периодични трески, с ранно начало лакунарни инсулти, хепатоспленомегалия и системна васкулопатия с леко степенен имунен дефицит. Вторият фенотип се характеризира с кожен и системен нодозен полиартрит с променлива пенетрантност.

Протеозомно асоциирани автоинфламаторни синдроми (PRAAS)

Хронична атипична неутрофилна дерматоза с липодистрофия и повишена температура (CANDLE), ставни контрактури, мускулна атрофия, синдром на микроцитна анемия и паникулит индуцирана липодистрофия (JMP), синдром Nakajo-Nishimura и японски автовъзпалителен синдром с липодистрофия (JASL; описан първо през 1939 г. в Япония ) са редки свързани състояния, за които е установено, че са резултат от един и същ генен дефект. Тези автозомни рецесивни състояния са причинени от мутации в гена на протеазомна субединица β-тип 8 (PSMB8), който кодиращ β5i субединицата. Функционалните анализи демонстрират високи нива на индуциращ интерферон гама-протеин (IP-10), което предполага повишени отговор към интерферон при пациенти със синдром на CANDLE, което е нов механизъм в патогенезата на AВЗ.

STING свързана васкулопатия с начало в ранно детство (SAVI)

През 2014 г. бяха открити de novo мутации в гена TMEM173, кодиращ протеин STING (стимулатор на гените на интерферон) при пациенти с фенотип на тежка кожна васкулопатия, започваща в ранна детска възраст със системно възпаление. Някои пациенти имат и интерстициална белодробна болест. STAT1 изглежда постоянно свръхрегулиран при тези пациенти, което предполага наличието на мутации, причиняващи повишаване на неговата функция.

Какво да търсите за диагностицирането на АВЗ?

Лекарите трябва да питат пациентите (или родителите) за:

1. Възраст на начало на симптомите, тъй като моногенните АВЗ често се появява през детството или в ранна детска възраст, докато полигенен АВЗ, като болест на Still, може да се появи по-късно в зряла възраст.

2. Фамилната анамнеза - по възможност лекарят трябва да начертае генеалогично дърво.

3. Етническата принадлежност също е важен фактор, който трябва да се има предвид, главно при диагностициране на FMF, тъй като повечето от пациентите произхождат от Средиземноморския басейн.

4. Епизодите трябва да бъдат ясно описани: като продължителност на основните симптоми, интервали без симптоми, ефект от лечението и свързани симптоми и признаци.

Лекарят трябва да търси конкретни признаци, които могат да подпомогнат разграничаването на едно АВЗ от друго и да се конкретизира генетичния анализ, необходим в повечето случаи за потвърждаване на диагнозата и стартиране на терапията.

1
• Анамнеза и физикално изследване, височина и тегло
• Диференциална кръвна картина
• Нива на имуноглобулини lgG, lgM, IgA (възрастовозависими)

2
• Антитялов отговор на имунизация(тетанус, дифтерия)
• Отговор към пневмококова ваксина(преди/след) (възраст над 2 години)
• Анализ на IgGсубкласове

3
• Кожни тестове за Candida и тетанус
• Лимфоцитни маркери CD3/ CD4/ CD8/ CD19/ CD16/ CD56
• Изследване на лимфоцитната пролиферация (чрез използване на митогени и антигенна стимулация)
• Неутрофилен оксидативен взрив (ако е показан)

4
• Скрининг на комплемента CH50, C3, C4
• Ензимна активност (аденозин дезаминаза, пуриннуклеозид фосфорилаза)
• Изследване на фагоцити (повърхностни гликопротеини, миграция, фагоцитоза)
• Изследване на NK цитотоксичност
• Допълнително изследване на комплемента AH50
• Неоантиген за оценка на антитяловата продукция
• Други повърхностни/ цитоплазмени молекули
• Изследване на цитокинови рецептори
• Фамилни/генетичниизследвания

Съдържанието на тази брошура има информативна цел, тя не цели да диагностицира или предложи лечение на първичните антителни имунни дефицити. При съмнение за вроден дефект на фагоцитите препоръчително е пациентът да се насочи към Експертен център по редки болести - Първични имунодефицити (ПИД) в УМБАЛ” Александровска” Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки с цел потвърждаване на диагнозата и регистриране в националния регистър.

Провеждане на лечение (КП110) и проследяване се извършва в УМБАЛ” Александровска” София Клиника по клинична имунология (за лица над 18г.) и Клиника по педиатрия (за деца и юноши) и в УМБАЛ „Св. Георги” Пловдив к-ка по педиатрия (за деца и юноши). Прилагат се разработените от Националната ПИД група алгоритми за диагноза и лечение на първични имунни дефицити,съобразени с между народните изисквания и консенсуси

Тук може да получите информация:

УМБАЛ „Александровска“ ЕАД

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки

тел:+3592 9230690 е-mail: kki.alexandrovska@abv.bg

Eкспертен център по редки заболявания- първични имунни дефицити

Jeffrey Modell Diagnostic and Research Center

тел: 087757089 е-mail: bgpidcenter@gmail.com

Горе