ПЪРВИЧНИ ИМУННИ ДЕФИЦИТИ

ДЕФИЦИТИ НА СИСТЕМАТА НА КОМПЛЕМЕНТА

10 Предупредителни белега за първичен имунодефицит

Първичните имунодефицити (ПИД) при деца и възрастни се изявяват с чести и необичайни, трудни за лечение инфекции. Честотата на тези заболявания е 1:500 в общата популация. Ако Вие или някой от Вашите познати е засегнат от два или повече от следните Предупредителни белези, говорете с лекар за възможното наличие на първичен имунодефицит.

1. Четири или повече ушни инфекции за 1 година.
2. Два или повече синуита за 1 година.
3. Два или повече месеца прием на антибиотици без ефект.
4. Две или повече пневмонии за 1 година.
5. По-бавно наддаване на тегло или забавен растеж на детето.
6. Повтарящи се дълбоки кожни или органни абсцеси.
7. Персистираща млечница или кожна гъбична инфекция.
8. Нужда от интравенозни антибиотици за лечение на инфекциите.
9. Две или повече дълбоки инфекции, включително септицемия.
10. Фамилна история на ПИД

Системата на комплементната е сложна мрежа от плазмени и мембранно свързани протеини, които водят до развитие на високо ефективен и строго регулиран възпалителен и цитолитичен имунен отговор към инфекциозни причинители (бактерии, вируси, паразити), увредени тъкани, неопластично променени клетки, както и участва в елиминирането на имунни комплекси. Системата на комплемента е важна част от вродената имунна система и главен ефекторен механизъм на хуморалния имунитет.

Тя също осигурява мост между вродения и адаптивния имунен отговор чрез рецептори на В лимфоцитите и антиген-представящите клетки (АРСs). Системата на комплементната включва над 30 повърхностно-мембранни и плазмени протеина.

Активирането й започва след разпознаване на патогена, преминава през йпротеолитична каскада на активиране на отделните нейни компоненти в строго определена последователност и води до генериране на медиатори на възпалението (анафилатоксини като C3a, C4a, C5a), образуване на опсонини (C3b) и на мембрано атакуващ комплекс (МАК).

Краен резултат е лизиране на таргетната клетка и подпомагане на фагоцитиращите клетки. Към момента са известни три основни пътя за активиране на системата на комплемента: класически, лектинов и алтернативен. Те се активират в отговор на различни стимули, което обуславя разлики в началните етапи на активация и съответно участието на различни компоненти от системата на комплемента.

Класическият път (CP) основно се активира от комплекси антиген-антитяло, като антитялото е от ИгГ или ИгМ клас. Може да бъде активиран също и от членове на пентраксин фамилията (C реактивен протеин - CRP, серумен амилоид Р - SAP и пентраксин 3 - PTX3). Компонентите, които участват в началните етапи на активиране на класическия път включват C1q, C1r ,C1s, C4 и C2 с образуване на С3 конвертазата на СР, способна да разцепи С3 до анафилатоксина С3а и опсонина C3b. 4 Лектиновият път (LP) на активиране на комплемента е антитяло независим.

Той включва pattern recognition receptors (PRRs), като MBL и фиколин, които извършват разпознаване на чужди структури, а именно високо консервативни молекули присъстващи в множество микроорганизми, които се означават като pathogenassociated molecular patterns (PAMPs). MBL може да свърже въглехидратни остатъци в PAMPs на Gram-позитивните и Gram-негативните бактерии, гъби както и на някой вируси и паразити. Подобно на C1 комплекса на СР, MBL е в комплекс с MBL-асоциирани серин протеази (MASPs). Свързването на MBL към повърхността на патогена води до активиране на асоциираната MASP2, с последващо разцепване на C4 и C2 и генериране на C3 конвертазата на LP, която е същата като при CP.

Активирането на алтернативния път (AP) се инициира от спонтанно протичаща в плазмата хидролиза на С3 фрагмента с образуване на С3b аналог, C3(H2O). Други протеини участващи в началните етапи от активирането на АР, са фактор B и фактор D, което води до формиране на С3 конвертазата на AР. Тя се стабилизира от друг протеин от системата на комплемента - пропердин (фактор P).

Фиг.1 Пътища за активиране системата на комплемента CJASN, Douglas R. Mathern and Peter S. Heeger, Molecules Great and Small: The Complement System

Освен трите основни пътя за активиране на комплемента напоследък се описват и още два.

В единия, пропердинът директно може да доведе до формиране на С3 конвертаза по повърхността на микробната клетка (напр. Neisseria spp.), а при другия С3 и С5 съставките на комплемента могат да бъдат разцепени от протеази, които не принадлежат към комплементната каскада, като например каликреин и тромбин, което разкрива връзка между комплементната и коагулационната каскади.

Така активираните, чрез различни стимули и с участието на различни компоненти в началната фаза пътища, водят до образуване на С3- и впоследствие на С5 конвертаза. Формираната С5 конвертаза, разцепва С5 на два фрагмента - анафилатоксина С5а и С5b, който е първата съставка на МАК. Последователно се активират C6, С7, С8 и С9 с формиране на пори на повърхността на таргетната клетка, което води до нейното лизиране.

Фиг. 2 Формиране на МАК The mystery behind membrane insertion: a review of the complement membrane attack complex Charles Bayly-Jones, Doryen Bubeck and Michelle A. Dunstone

Образуваните по време на активацията анафилатоксини (C3a,C4a,C5a), водят до привличане на клетки на възпалението, както и до тяхната дегранулация. Отделените биологично-активни вещества повишават съдовата пропускливост и предизвикват съкращение на гладката мускулатура. От своя страна образуваните опсонини (C3b, C4b, iC3b, C3c, C3dg) се свързват с рецептори по повърхността на неутрофилите и макрофагите, с което се инициира фагоцитоза на покритите с опсонини таргетни клетки.

Комплементната активност е необходимо да бъде строго регулирана с оглед избягване лизиране по съседство на клетки на макроорганизма. Това се осъществява чрез:

(А) Фактор I-медиирано разцепване на C3b и C4b, водещо до невъзможност за образуване на конвертази. Осъществява се със съдействието на кофакторни молекули (мембранен кофакторен протеин - MCP, Комплементен рецептор 1 - CR1, Флуидно-фазов фактор Н и С4-свързващ протеин - C4BP).

(B) Контролиране на C3 конвертазите от протеини, притежаващи ускоряваща разпадането им активност, които пречат на образуването на нови молекули С3 конвертаза и намаляват полужиФиг. 3 Регулация на системата на комплемента Complement and its role in innate and adaptive immune responses, Jason R Dunkelberger, Wen-Chao Song 7 вота на вече формираните такива. За C3 конвертазата на СР това са фактор, ускоряващ разграждането (decay-accelerating factor - DAF), CR1 и C4BP, а за С3 конвертазата на AP са DAF, фактор H и CR1.

(C) Инхибиране на формирането на литичния комплекс на комплементната система – МАК от мембанно-свързаната CD59 молекула и от течно-фазовите витронектин и S протеин.

(D) Ограничаване активността на анафилатоксините, които са мощни про-инфламаторни молекули, чрез премахване от структурата им на N-терминален аргининов остатък от серумните карбоксипептидази.

Пълните генетични дефицити на комплементните протеини са редки, около 0,03% в общата популация, с изключение на дефицита на MBL. Гените отговорни за синтеза на всички протеини от комплементната каскада са известни. Различни мутации в съответния ген водят до развитието на определен дефицит. Унаследяването най-често е автозомно-рецесивно. Пропердиновият дефицит се унаследява Х-свързано. За част от дефицитите е възможно автозомно-рецесивно и автозомно-доминантно унаследяване, а при наследствения ангиоедем е само автозомно-доминантно

Клинични изяви на дефицитите на системата на комплемента (табл.1)

Автоимунни прояви най-често се асоциират с дефицит на ранните съставки в системата на комплемента (C1q, C1r, C1s, C2 и С4). Приема се, че основният патогенетичен механизъм за възникването им – основно на системен лупус еритематозус, е невъзможността за очистване на образуващите се в организма имунни комплекси и/или апоптотични клетки.

При C1q дефицита проявите на СЛЕ обикновено са в по-ранна възраст, като често се наблюдава включване на ЦНС. Освен това, пиогенните инфекции са с по-висока честота при пациентите с този дефицит.

При С4 дефицита се наблюдава най-вече развитие на СЛЕ, но може да се прояви и гломерулонефрит (ГН). Клиничната изява е в по-ранна възраст в сравнение с пациентите с лупус, при които не се наблюдава комплементен дефицит. Чести са кожните прояви, като феномена на Рейно и васкулитни язви. При тези пациенти по-рядко се позитивират антитела срещу двойноверижна ДНК (dsDNA).

При С4А дефицита също по-рядко се наблюдават някои автоантитела – антикардиолипинови (ACL), анти-Ro, анти-dsDNA, анти-Sm. Клинично по-рядко се засягат ЦНС и бъбреци, но се наблюдава значителна фоточувствителност.

С2 дефицитът е значително по-чест. В около 40% от пациентите с С2 дефицит се развива СЛЕ или дискоиден лупус и в около 50% се наблюдават по-чести инфекции - сепсис или менингит, причинени от инкапсулирани микроорганизми.

Инфекции с инкапсулирани микроорганизми като Str. Pneumonia, H. influenza, Neisseria spp. се наблюдават при дефицит на протеините, участващи в началните етапи на активиране на комплемента до формиране на С5b. Маноза свързващ лектин (MBL) е протеин от вродената имунна система и участва в опсонизация и фагоцитоза на микроорганизми. Въпреки че, дефицитът на MBL е относително чест и може да промени тежестта на протичане на други заболявания, като кистичната фиброза, сам по себе си няма сериозна клинична изява.

Дефицитът на С3 е много рядък. Първичен дефицит на С3 се причинява от мутация в С3 гена. Придобит дефицит на С3, се дължи на дефицит на фактор Н, фактор I и нефритни фактори. Най-често срещаната клинична картина е с повтарящи се животозастрашаващи инфекции в ранна детска възраст (преди 2-годишна възраст) - респираторни бактериални инфекции, бактериемия, минингит, понякога последвани от имунокомплексни заболявания: развититие на мембранопролиферативен и мезангиокапилярен гломерулонефрит и автоимунитет.

Дефицитите на някоя от съставките на системата на комплемента, които се включват във формирането на МАК (C5, C6, C7, C8), както и на пропердина и фактор D, водят до развитие на тежки системни инфекции с Neisseria spp. С9 дефицитът също може да протече със системни менингококови инфекции, но в повечето случаи не дава симптоматика.

Васкулитни прояви и бъбречни заболявания може да се свържат с дефектна регулация на АР със свръхактивация и изчерпване на С3. Мембранопролиферативният ГН се асоциира с наличие на С3 нефритен фактор (C3NeF), автоантитяло, което стабилизира C3bBb комплекса. Атипичен HUSсе развива основно при наличие на мутации във фактор Н и фактор I. При него се наблюдава образуване на съсиреци в малките кръвоносни съдове, което води до бъбречна увреда, както и развитие на анемия и тромбоцитопения. Към момента се лекува с прилагане на екулизомаб, който блокира разцепването на С5 съставката на комплемента.

Полиморфизъм във фактор Н (Y402H) е отговорен за възникване на възрастово-свързаната макуларна дегенерация в около 50% от пациентите.

Понижената експресия на DAF (CD55) и CD59, води до повишена комплемент медиирана лиза на еритроцитите и прояви на пароксизмална нощна хемоглобинурия

Наследствен ангиоедем (HAE)

Ангиоедемът като термин е сборно понятие за състояния, при които има локализирана повишена пропускливост на съдовата стена с последващо развитие на оток, засягаща подкожието и субмукозата на респираторния и гастроинтестинален тракт. Съществуват различни форми на ангиоедем, като част от тях са брадикинин медиирани, друга част са медиирани от медиатори отделени от мастоцитите (хистамин), а съществува и идиопатична форма на ангиоедем с непознат към момента патофизиологичен механизъм.

Съществуват шест категории на ангиоедем на база на патофизиологията им: Наследствен ангиоедем (HAE), Придобит ангиоедем (AAE), Ангиоедем индуциран от инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEI-AE), Алергичен/Имунологичен ангиоедем, Ангиоедем индуциран от физически фактори и Идиопатичен ангиоедем.

HAE и AAE ангиоедеми се отнасят към брадикинин медиираните форми.

HAE може да e в резултат на дефицит/дефект в C1 ихибитора (C1-INH) или вследствие на други механизми. Предполага се, че е с честота около 1: 50 000, като засяга всяка раса и няма половапредилекция. При HAE тип I (около 85% от случаите на НАЕ) се наблюдават мутации в SERPING1 гена, разположен върху дългото рамо на 11 хромозома, водещи до понижената му транскрипция и съответно количествен дефицит на C1 инхибитора. При провеждане на специфични изследвания се установява понижено серумно/ плазмено ниво на C1-INH, понижена C1-INH функция и в повечето случаи понижена С4 фракция на комплемента. HAE тип II (около 15% от случаите на НАЕ) e следствие на генетичен дефект в SERPING1 гена, който позволява транскрипцията на функционално дефектен C1-INH. Проведените изследвания показват нормално или повишено серумно/плазмено ниво на C1-INH, но с понижена функция на C1-INH и понижена С4 фракция на комплемента. При HAE с мутации в гена за фактор 12 (HAE-FXII – HAE тип III); HAE с мутации в angiopoietin-1 gene (HAE-ANGPTI) и при HAE с мутации в plasminogen gene (HAE-PLG), както и при HAE с неизвестна мутация (HAE-UNK) се наблюдава нормално серумно/плазмено ниво и функция на C1-INH и С4.

ААЕ се отнася за ангиоедем, който също е резултат от дефицит на C1-INH, но не е следствие на генетичен дефект. Обикновено ААЕ се разделя на две форми - ААЕ тип I, която е следствие на повишен катаболизъм на С1-инхибитора. Най-често се асоциира с лимфопролиферативни или автоимунни заболявания, при които като част от болестния процес се наблюдава свръхактивация на класическия път на комплемента с изчерпване на наличния C1-INH. Тип II ААЕ e следствие на автоантитела насочени към C1-инхибитора. ААЕ обикновено се развива в по-късна възраст /около 4-та декада/.

Клиничната картина при брадикинин-медиирания ангиоедем и този медииран от хистамин се припокрива в голяма степен. Би могло да се направи опит за диференцирането им по това, че обикновено хистамин медиираните отоци се съпътстват и с уртикариални прояви. Отоците при ангиоедем могат да засегнат лицето, устните, езика, крайниците, коремните органи. Животозастрашаващ може да се окаже отока засягащ ларинкса. В случай на животозастрашаващ такъв е необходимо да се осигури проходимост на въздухоносните пътища (в това число интубация).

Диагнозата HAE-1/2 е суспектна при пациенти с рекурентни оточни прояви. Допълнителна информация, насочваща към тази диагноза е наличие на фамилна анамнеза за заболяване (HAE се унаследява автозомно доминантно, въпреки че в около 25% от случаите е следствие на де ново появила се мутация); поява на симптомите в детска или юношеска възраст (при мъжете прояви на ангиоедем до 13 год. възраст се наблюдават в 50% от случаите, а в до 90% проявите са с начало до 25 год. възраст); симтоми от гастроинтестинален тракт с коремна болка, диария, асцит и данни за чревна обструкция (около 80-90% от пациентите с НАЕ имат проява от ГИТ); поява на оток на горни дихателни пътища; липса на отговор към терапия с антихистамини, картикостероиди и епинефрин; наличие на продромални симптоми преди появата на отоците (обща умора, жажда, агресивност, еритема маргинатум); липса на уртикариални прояви.

При съмнение за наличие на HAE-1/2 е необходимо провеждане на изследване на серумното/плазменото ниво на C1-INH, функционален C1-INH и С4 протеин. В случай, че някой от показателите е понижен е необходимо повторно извършване на тези изследвания с оглед поставяне на диагноза НАЕ. При съмнителни случаи е възможно провеждане и на генетично изследване. Въпреки напредъка в медицинските познания, все още в световен мащаб диагнозата НАЕ се забавя с около 10 год., след първата клинична изява.

В случай на доказан дефицит на C1INH е препоръчително да бъдат изследвани всички кръвни роднини. Терапията включва два подхода: така наречената ”on demand”- при поява на клинична симптоматика и профилактична терапия с оглед предотвратяване появата на остри атаки. В публикувания 2019 год. немски гайдлайн, в който са взети в съображение препоръките на World Allergy Organization/ European Academy of Allergy and Clinical Immunology (WAO/EAACI) при остър пристъп се използват следните медикаменти:

• C1INH концентрат

• Антагонист на брадикинин В2 рецептора

• Рекомбинантен аналог на човешки C1INH

• Прясно замразена плазма

В случаите, в които, адекватната ”on demand” терапия не води до добър контрол на симптомите, т.е. има над 12 пристъпа за година и над 24 дни със симптоматика тогава е препоръчително, пациентите да провеждат и дългосрочна профилактика. Основните медикаментите, които се използват за такава профилактика са следните:

• C1INH концентрат

• Атенюирани андрогени

• Tranexamic acid

Необходимо е прилагане около 1 ч. преди всяка механична манипулация в областа на ГДП и горните отдели на храносмилателната система, на краткотрайна профилактика с C1INH концентрат.

Състояния, при които е необходимо изследване на системата на комплемента:

• Системно заболяване на съединителната тъкан

• Пароксизмална нощна хемоглобинурия

• Хроничен ГН

• Повтаряши се пиогенни инфекции

• Повтарящи се епизоди на ангиоедем, неповлияващи се от прием на антихистамини

• Инфекции причинени от Neisseria spp.

• Втори епизод на септицемия без значение от възрастта

• Фамилна анамнеза за системни инфекции причинени от инкапсулирани бактерии, особено менингококи.

Диагностичните тестове за оценка на системата на комплемента, включват изследване на:

• отделните компоненти на системата на комплемента (C1q, C2, C3, C4, C1INH, фактор I, фактор H)

• продуктите следствие на активацията на комплемента

• комплемент-свързващи автоантитела (анти-C1q)

• тотална комплементна активност на СР(CH50, CH100), АР (AH50) и LP

• оценка активноста на отделни компоненти на комплемента

• C1 инхибиторна активност

Основните насоки за профилактика, и лечение на пациенти с комплементни дефицити включват:

• Антибиотична профилактика, която може да бъде подходяща при дефицит на всеки от компонентите в каскадата на комплемента.

• Пациентите с първичен дефицит на съставките на комплемента, водещи до развитие на инфекции с Neisseria spp. трябва да получат конюгирана менингококова ваксина и / или дълготрайна антибиотична профилактика. Всички пациенти с комплементен дефицит трябва да бъдат имунизирани с конюгирана пневмококова ваксина за превенция на пневмококови инфекции. Възможно е тези пациенти да не образуват адекватен постваксинален отговор, или да се наблюдава по-бързо изчерпване на антителният титър, което налага обмисляне на различна ваксинална програма с по-честа реимунизация. Останалите ваксини по имунизационен календар могат да бъдат поставяни.

• Усложненията на дефицитите на комплемента включват автоимунни заболявания, особено системен лупус еритематозус, lupus-like синдроми и гломерулонефрит, които се лекуват по правилата за съответното заболяване.

Дефицити в системата на комплемента (табл.2)

4 Етапа на диагнoстициране на първичен имунодефицит

1
• Анамнеза и физикално изследване, височина и тегло
• Диференциална кръвна картина
• Нива на имуноглобулини lgG, lgM, IgA (възрастовозависими)

2
• Антитялов отговор на имунизация(тетанус, дифтерия)
• Отговор към пневмококова ваксина(преди/след) (възраст над 2 години)
• Анализ на IgGсубкласове

3
• Кожни тестове за Candida и тетанус
• Лимфоцитни маркери CD3/ CD4/ CD8/ CD19/ CD16/ CD56
• Изследване на лимфоцитната пролиферация (чрез използване на митогени и антигенна стимулация)
• Неутрофилен оксидативен взрив (ако е показан)

4
• Скрининг на комплемента CH50, C3, C4
• Ензимна активност (аденозин дезаминаза, пуриннуклеозид фосфорилаза)
• Изследване на фагоцити (повърхностни гликопротеини, миграция, фагоцитоза)
• Изследване на NK цитотоксичност
• Допълнително изследване на комплемента AH50
• Неоантиген за оценка на антитяловата продукция
• Други повърхностни/ цитоплазмени молекули
• Изследване на цитокинови рецептори
• Фамилни/генетичниизследвания

Съдържанието на тази брошура има информативна цел, тя не цели да диагностицира или предложи лечение на първичните антителни имунни дефицити. При съмнение за вроден дефект на фагоцитите препоръчително е пациентът да се насочи към Експертен център по редки болести - Първични имунодефицити (ПИД) в УМБАЛ” Александровска” Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки с цел потвърждаване на диагнозата и регистриране в националния регистър.

Провеждане на лечение (КП110) и проследяване се извършва в УМБАЛ” Александровска” София Клиника по клинична имунология (за лица над 18г.) и Клиника по педиатрия (за деца и юноши) и в УМБАЛ „Св. Георги” Пловдив к-ка по педиатрия (за деца и юноши). Прилагат се разработените от Националната ПИД група алгоритми за диагноза и лечение на първични имунни дефицити,съобразени с между народните изисквания и консенсуси

Тук може да получите информация:

УМБАЛ „Александровска“ ЕАД

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки

тел:+3592 9230690 е-mail: kki.alexandrovska@abv.bg

Eкспертен център по редки заболявания- първични имунни дефицити

Jeffrey Modell Diagnostic and Research Center

тел: 087757089 е-mail: bgpidcenter@gmail.com

Горе